Авторы

• Иола И. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
• Сологуб Тамара Васильевна д.м.н., заведующая кафедрой инфекционных болезней Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)

Источник: «Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова», №3, 2006

     Влияние ВИЧ на течение туберкулеза многопланово: с одной стороны -это снижение иммунитета, сопровождающегося увеличением числа случаев повторного заражения и развития заболевания, зачастую приводящего к смерти. С другой стороны - туберкулез у больных ВИЧ/СПИДом может выступать в качестве оппортунистической инфекции, знаменуя собой терминальную стадию основного заболевания, в данном случае туберкулез гак же является основной причиной смерти больных ВИЧ/СПИДом. Так как с момента регистрации первых случаев ВИЧ-инфекции в России прошло более 20 лет, то число больных, имеющих туберкулез в качестве оппортунистической инфекции, неуклонно растет. Увеличивается также и число больных ВИЧ/СПИДом и туберкулезом, нуждающихся в назначении ВААРТ. Следовательно, появился новый аспект в лечения больных ТВ и СПИДом, связанный с необходимостью одновременного назначения антиретро-вирусных и противотуберкулезных препаратов. Сегодня в качестве антиретровирусных препаратов используются в основном средства зарубежного производства, отличающиеся высокой стоимостью и поэтому не всегда доступны для практического применения. В этой связи, актуальным является разработка и клиническое изучение недорогих и, в то же время, высокоэффективных отечественных препаратов для лечения как ВИЧ-инфицированных, так и больных СПИДом. Среди таких препаратов обращает на себя внимание индуктор интерферона - препарат Циклоферон. Исследованиями отечественных ученых показана эффективность применения Циклоферона при ВИЧ-инфекции, вирусном гепатите В и С (Содогуб Т.В., Романцов М.Г. и соавт., 2006; Исаков В.А., Аспель Ю.В., Богоявленский Г.В., и соавт., 1997). Эффективность циклоферона у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией до настоящего времени не изучалась. Не изучалась также целесообразность использования препарата Ингарон в комплексной терапии больных ВИЧ/СПИД-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких.
Целью работы явилось изучение эффективности применения препарата Ингарон® и Циклоферон в комплексном лечении больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких.

     Материал и методы исследования. Всего было обследовано 102 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Исследование проведено на базе 5 отделения городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга в период с 2004 по 2005 гг. Первую группу (I ГР.) наблюдения составил 51 пациент, получивший на фоне адекватной химиотерапии (ХТ) индуктор интерферона Циклоферон в дозе 600 мг однократно, через день в течение 8 недель. Вторую группу (II ГР.) составили 16 пациентов, которые получили адекватную ХТ и интераль + Ингарон® через день (Интераль по 3 млн МЕ и Ингароном по 500 тыс. МЕ) в течение 8 недель. 35 ВИЧ-инфицированных больных, страдающих туберкулезом — группа сравнения (ГС), получали стандартную ХТ.
     Пациенты всех групп обследованы по общепринятой методике. Кроме того, всем больным произведены углубленные иммунологические исследования крови с определением относительного и абсолютного содержания СDЗ+, СD4+ и СD8+ Т-лимфоцитов на проточном цитометре FACSCAUBUR фирмы BECTON DICKINSON.

     Результаты исследования и их обсуждение. Возраст больных колебался от 16 до 49 лет. Среди больных преобладали мужчины, составившие 72,5% всей группы. Наблюдаемые больные представляли собою социально-дезадаптированную группу: не имели постоянной работы 83,3% больных, а 53,9% из них до поступления в стационар находились в местах лишения свободы. Наркотические вещества в инъекционной форме употребляли 80,4% из числа обследованных.
Туберкулез легких у всех больных был выявлен впервые. При поступлении в клинику у 43,1% диагностирован инфильтративный, у 38,2%о -диссеминированный туберкулез легких, у 17,6% - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) и у 1% -фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Поражения легких у 36,3% больных носили распространенный характер и занимали более трех сегментов. Ограниченные по распространенности процессы (моно — и бисегментарные) выявлялись у 56,9%) больных. У 74,5% больных определялись признаки аденогенности туберкулезного процесса. Деструктивные изменения определяли у 60,8% . Микобактерии туберкулеза (МБТ) в мокроте обнаруживались у 60,8% обследованных. Лекарственно-устойчивые штаммы МБТ выделялись у 58,1% больных.
     Стадию ВИЧ-инфекции определяли по классификации В.В. Покровского (2001). Как показали исследования, чаще всего у больных диагностировалась 4А и 4Б стадия (37,3% и 56,8%, соответственно).
По возрасту, половому составу, клиническим формам и характеру туберкулезного процесса больные всех групп были однородными.
При сравнительной оценке динамики интоксикационного синдрома установлено, что ликвидация симптомов интоксикации у больных на фоне применения циклоферона происходила более быстрыми темпами, в среднем опережая динамику II ГР и ГС на одну неделю. Опережающие темпы были отмечены но четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Так, уже к концу первой недели снижение температуры тела у больных I ГР. отмечали в два раза чаще (28,9%) по сравнению с ГС (14,3%). Средний срок ее снижения до нормального уровня в ОГ был достоверно меньше и составлял 2,33 ± 0,3 недели, тогда как в ГС -3,48 ± 0,4 и в II ГР - 3,32 ± 0,4 недели, что в полтора раза медленнее. К концу 8-ой неделе терапии жалобы на слабость определялись только у 26,3% больных I ГР., в то время как в группе сравнения слабость регистрировалась у 37,1% больных, а у пациентов 11 группы - у 3 1,3% пациентов (р < 0,05).
Выявлены различия и по динамике респ¬раторного синдрома. Так, кашель с мокротой при поступлении в стационар наблюдался с одинаковой частотой во всех группах (56,9% в I гр, 62,5% в II гр. и 46,5% в ГС). Более длительно он сохранялся у больных ГС. Так, к концу 8-ой недели ХТ кашель сохранялся у 20,4% 1-ой группы, 25,0% - 11-ой и 29,4% - в ГС) (р < 0,05). Начиная с четвертой недели ХТ, уменьшение кашля и выделения мокроты происходило быстрее в ОГ и II ГР., опережая ГС в среднем на одну неделю (в среднем в 1,5 раза). Темпы уменьшения катаральных явлений в легких у больных I ГР и II ГР к концу 8 недель были также почти в два раза выше, чем в ГС.


     Наряду с клиническими показателями, эффективность комплексного лечения оценивали и по гематологическим данным. Наиболее выраженные отличия между группами обнаружены в динамике показателей уровня гемоглобина. Исходно средний уровень гемоглобина оставался в пределах нормы у пациентов I ГР и ГС (соответственно 125,0 ±5,9 г/л и 125,4 ± 6,7 г/л), наименьшее его значение наблюдалось в II ГР. (117,8 ± 8,0 г/л). К концу 4-ой недели ХТ содержание гемоглобина в ГС снизилось до 120,7 ± 6,0 г/л (р = 0,05), в то время как в II-ой гр. его уровень повысился до 121,6 ± 8,5 г/л. К концу 8 недели ХТ содержание гемоглобина во всех группах было в пределах нормы, вместе с тем, самые высокие цифры были характерны для I ГР. (132,1 ± 4,6 г/л), а ГС характеризовалась наименьшим средним значением гемоглобина (122,9 ± 6,7 г/л), в сравнении с I ГР. (р < 0,05) (рис. 1). Таким образом, наименьшие компенсаторные возможности системы кроветворения определялись у пациентов ГС, по сравнению с обследуемыми I ГР и II ГР.
При изучении других гематологических показателей установлено, что уровень СОЭ превышал нормальные значения у всех наблюдаемых больных. Наиболее выраженные изменения были в I ГР и II ГР на протяжении всего курса ХТ, исходно более низкие показатели СОЭ отмечались во II ГР (рис. 2). К концу 8 недели ХТ в II ГР (22,3 ± 6,0 мм/ч) значение СОЭ также было достоверно выше, чем в I ГР (18,0 ± 3,3 мм/ч), (р < 0,05). Таким образом, СОЭ, как неспецифический тест, указывающий на активно протекающий воспалительный процесс, в динамике была наиболее высокой у больных ГС, в отличие от пациентов I ГР и II ГР.
Прекращение бактериовыделения у больных I ГР. происходило опережающими темпами по сравнению с ГС. Так, к концу 4-ой недели лечения бактериовыделение прекратилось у 50,0% больных I гр., у 58,3% больных II ГР и только у 14,6% больных ГС. Подобное соотношение сохранилось и к концу курса терапии (90,0% в I ГР, 83,3% в II ГР. и 52,3%) в ГС). 

     Таким образом, применение Циклоферона и Ингарона® при лечении туберкулеза у ВИЧ-инфицированных позволяет в более короткие сроки и в большем проценте случаев прекратить бактериовыделение.
Оценивая динамику инволюции инфильтратов в легких у больных I ГР., II ГР и ГС мы установили, что во всех группах наиболее выраженная регрессия наблюдалась у больных с крупными инфильтратами. В то же время полости распада перестали определяться у 20,4% больных I ГР, у 25% больных II ГР, и только у 11,8% больных ГС. Таким образом, препараты Циклоферон и Ингарон оказывают позитивное влияние и на репаративные процессы, ускоряя процессы морфологического выздоровления.

     Наибольший интерес представляли данные о характере влияния препаратов на состояние иммунологической реактивности организма. Так, средний уровень абсолютного содержания С04-лимфоцитов у пациентов 1ГР составил 421,6 ± 72,6 кл/мкл, II-ой ГР- 322,1 ±122,1 кл/мкл и 446,3 ± 98,0 кл/мкл в ГС (норма 570-1 100 кл/мкл). К концу 8 недели показатель СD4 возрос до 441,0 ± 51,7 кл/мкл в I ГР (р>0,05), в II ГР - до 331,1 ± 127,9 кл/мкл (р > 0,05), а в ГС снизился до 392,4 ± 126,4 кл/мкл. (р < 0,05). В динамике, на фоне терапии, отмечалось нарастание абсолютного содержания СD4-клеток в I ГР на 5,0% и в II ГР-на 2,3%.
     С целью определения показания к назначению циклоферона и препаратов интерферонового ряда (Интераль и Ингарон®) у больных туберкулезом и ВИЧ/СПИДом в процессе лечения изучено влияние этих препаратов у 67 пациентов туберкулезом и ВИЧ/СПИДом. Больные были разделены на 2 группы: 51 пациент получил циклоферон (I группа) и 16 пациентов получили интераль (а-ИФН) и Ингарон® (у-ИФН) - (II группа) совместно с противотуберкулезными препаратами.
     Среди пациентов I группы 27 больных имели стартовое значение СD4-лимфоцитов больше 350 кл/мкл.— 1 ПГ, 24 больных имели стартовое значение С04-лимфоцитов меньше 350 кл/мкл.- 2 ПГ. Пациенты обеих подгрупп не отличались по полу, возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Препарат циклоферон назначался рег os в дозе 600 мг через день.
     На фоне лечения пациенты отмечали улучшение самочувствия и повышения общего уровня качества жизни. Опережающие темпы были отмечены у пациентов 1-ой подгруппе (1 ПГ) 11Г по четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита).
     Наиболее выраженное различие было получено при изучении иммуннологическпх показа¬телей. Так, у больных с исходным количеством СD4+- больше 350 кл/мкл. (1ПГ) к концу 8 недоли терапии (окончание курса циклоферо-
на) наблюдали повышение СD4 на 1 1,0%) - с 656,2 + 41,3 кл/мкл до 728,4 + 74,7 кл/мкл, а у больных с исходным количеством СD4 - мень¬ше 350 кл/мкл., у больных 1 1-ой подгруппы (2Г1Г) не только не наблюдался прирост Т-лимфоцитов с рецепторами СD4, а отмечалось их снижение на 17,9% (с 187,1 + 43,1 кл/мкл до 153,6 + 27,0 кл/мкл). Такая же тенденция на¬блюдалась и в отношении относительного и аб¬солютного содержания СDЗ+ и СD8+ лимфоци¬тов. В 1-ой подгруппе отмечалось их повышение, а во второй-снижение. (табл. 1).


Среди пациентов II группы (7 больных), получивших Интераль и Ингарон®, имели стартовое значение С04-лимфоцитов больше 350 кл/мкл.-1 ПГ2, 9 больных имели С04-лим-фоцитов менее 350 кл/мкл.- 2ПГ2. На фоне лече¬ния пациенты отмечали улучшение самочувствия и повышения общего уровня качества жизни. Опережающие темпы были отмечены у пациентов 1ИГ2 по четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Наиболее выраженное различие было получено при изучении иммуннологических показателей. У пациентов с исходным количеством СD4+ более 350 кл/мкл. (1ПГ2) к концу 8 недели терапии (окончание курса иытераля и ингарона) наблюдали повышение СD4 клеток на 19,5% (соответственно 556,7 ± 120,0 кл/мкл и 665,5 ± 106,6 кл/мкл), а у больных с исходным количеством СD4+ менее 350 кл/мкл. (2ПГ, не только Fie наблюдалось увеличение содержания Т лимфоцитов с рецепторами СD4, а отмечалось их снижение на 9,0% (соответственно 157,4 ± 66,0 кл/мкл и 143,6 ± 78,5 кл/мкл) (табл. 2).

     Таким образом, можно заключить, что у больных с уровнем СD4+ ниже 350 кл/мкл. не показана иммуннокорригирующая терапия циклофероном и препаратами интерферонового ряда (интералем и ингароном). Назначение этих препаратов в данную стадию заболевания не только не способствует повышению CD4+ клеток, но и приводит к снижению этого класса Т-лимфоцитов, что свидетельствует об ухудшении патологического процесса и переходе больного в более тяжелую стадию болезни. Назначение этих препаратов у больных с уровнем СD4+ выше 350 кл/мкл, напротив, повышает их количественного содержания и препятствует переходу ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа.

     Выводы
1. Применение препаратов интерферонового ряда «Интераль» и «Ингарон®» и их индуктора «циклоферон» в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и туберкулеза позволяет повысить эффективность лечения легочного туберкулеза.
2. Наряду с относительно быстрой ликвидацией симптомов туберкулёзной интоксикации и уменьшением респираторных проявлений, препараты оказывают иммуностимулирующее действие, особенно у ВИЧ-инфицированных с иммунным резервом, то есть с уровнем СD4+ больше 350 кл/мкл.
3. Применение циклоферона и интерферонов позволяет уменьшить частоту гепатотоксических побочных реакций на противотуберкулезные препараты, в том числе и у больных с вирусным поражением печени.