Авторы

• Шмелев Владимир Заместитель генерального директора по науке и технологиям ООО "НПП Фармаклон"

Источник: «Фармаклон», 2006

 

• Введение 
  
• Интерфероны и их рецепторы 
  
• Клиническое применение интерферонов
  
• Лекарственные препараты ИФН-гамма 
  
• Иммуномодулирующее действие ИФН-гамма
  
• Противовирусное действие ИФН-гамма
  
• ИФН-гамма и герпес вирусы 
  
• ИФН-гамма и вирусы простого герпеса
  
• Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения генитального герпеса
  
• ИФН-гамма и вирус опоясывающего лишая 
  
• Обоснование применение препарата ИФН-гаммадля лечения опоясывающего лишая
  
• ИФН-гамма и грипп
  
• Противовирусная активность препарата "Ингарон" в отношении вирусов "птичьего" гриппа
  
• ИФН-гамма и хронический гепатит В
  
• Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита В
  
• ИФН-гамма и хронический гепатит С
  
• Клиническое исследование препарата "Ингарон" в терапии хронического гепатита С
  
• ИФН-гамма и фиброз
  
• ИФН-гамма и возбудитель хламидиоза ШатусИа 1гаспота115
  
• Обоснование применение препарата ИФН-гамма для лечения хламидиоза.
  
• ИФН-гамма и рак
  
• ИФН-гамма и рак яичников
  
• Клиническое исследование препарата "Ингарон" при злокачественных опухолях
  
• Гибридные белки
  
• Фактор некроза опухолей альфа (ФИО)
  
• Структура и синтез ФИО
  
• Рецепторы для ФИО
  
• Механизм противоопухолевого действия
  
• Противоопухолевое действие (доклинические испытания)
  
• Спектр чувствительности опухолевых клеток к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей нервной системы к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей головы и шеи к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей легкого к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей молочной железы к ФНО 
  
• Чувствительность клеток опухолей желудка к ФНО 
  
• Чувствительность клеток опухолей поджелудочной железы к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей толстой кишки к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей яичников к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей предстательной железы к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей матки к ФНО 
  
• Чувствительность клеток опухолей мочевого пузыря к ФНО
  
• Чувствительность клеток опухолей костей к ФНО
  
• Чувствительность лейкозных клеток к ФНО
  
• Чувствительность опухолевых клеток к комбинации ФНО с химиопрепаратами 
  
• Токсичность и кахектический эффект ФНО
  
• Клиническое применение ФНО
  
• Чувствительность опухолей к системному введению ФНО
  
• Чувствительность опухолей к интра- или перитуморальному Введению ФНО
  
• Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной региональной перфузии
  
• Противоопухолевое действие ФНО в комбинации с мелфаланом при изолированной перфузии печени
  
• Тимозин a1
  
• Структура и синтез тимозина a1 in vivo
  
• Влияние на противоопухолевый и противоинфекционый иммунитет
  
• Заключение и выводы
  
• Иллюстрации
  
• Литература
  

С 80-х годов двадцатого века были открыты и исследуются в доклинических и клинических испытаниях два цитокина, важных для противоинфекционного и проти¬воопухолевого иммунитета: интерферон-гамма (ИФН-гамма) и фактор некроза опухо¬лей альфа (ФИО).
ИФН-гамма в доклинических исследованиях показал широкий спектр противо¬вирусной, противоопухолевой и иммуностимулирующей активности. Однако, его мировое клиническое применение до сих пор ограничено двумя редко встречающимися заболева¬ниями: злокачественным остеопетрозисом и хронической гранулематозной болезнью.
По данным Минздрава РФ количество болеющих различными вирусными ин¬фекциями составляет не менее 10 млн. человек в год, а количество больных хрониче¬скими вирусными гепатитами В и С составляет около 3-х млн. Интерфероны являются естественными и наиболее эффективными противовирусными веществами. Однако, в настоящее время эффективность лечения пациентов с хроническим гепатитом С даже комбинацией интерферона-альфа плюс рибавирин (наиболее эффективные зарегис¬трированные препараты) не превышает 35 %. Для пациентов, не отвечающих на эту терапию нет никакого альтернативного лечения, а продолжающийся гепатит неизбеж¬но приведет к циррозу или раку печени.
Препарат ИФН-гамма, обладая противовирусным, иммуностимулирующим и антифиброзным действием, является прекрасной альтернативой выхода из этой, каза¬лось бы, безысходной ситуации. Кроме этого спектр применения ИФН-гамма может быть расширен для лечения инфекционных (хронические гепатиты В и С, генитальный герпес, цитомегалия, опоясывающий лишай, хронический персистирующии хламиди-оз, возможно туберкулез, и др.) и онкологических (рак яичников, меланома, лимфогра¬нулематоз, рак молочной железы и возможно многих других) заболеваний человека.
Онкологическая заболеваемость в РФ составляет около 1,5 млн. человек в год, из них из-за неэффективного лечения умирает ежегодно около 1 млн. человек. Сущест¬вующие химиопрепараты для лечения онкологических заболеваний являются по своей сути метаболическими ядами и поэтому высоко токсичны, а их эффективность не превы¬шает 30 % на отдельных видах рака.
С естественным противоопухолевым цитокином фактором некроза опухолей вначале связывали большие надежды в лечении различных видов опухолей, однако, он оказался высоко токсичным при системном введении пациентам. Из-за этой высокой токсичности ФИО не разрешен для клинического применения ни в одной стране мира. В настоящее время ведутся клинические испытания, целью которых являются поиск пу¬тей введения ФИО, уменьшающий общую токсичность и увеличивающий противоопу¬холевое действие. Удачным примером такого подхода является изолированная реги-нальная перфузия ФИО в комбинации с ИФН-гамма и мефаланом, показывающая вы¬дающиеся результаты в лечении меланом и сарком.
Наряду с этим, рядом исследователей ведется поиск и изучение различных мутантов ФНО, у которых должна быть снижена общая токсичность и сохранена про¬тивоопухолевая. Пока эти исследования не привели к получению нужного варианта.
Помимо получения мутантных цитокинов проводились работы по созданию но¬вых белков, основанные на слиянии на генном уровне двух разных цитокинов в гибридный.
Гибридные цитокины могут проявлять синергические или новые эффекты, превосходя¬щие исходные, или иметь меньшую токсичность. Примером такого удачного подхода яв¬ляется создание слитых конструкций фактора некроза опухолей с тимозином-альфа1.
Сравнение гибридного белка ФНО-Т с ФИО показывает , что ФНО-Т лишен высокой общей токсичности, присущей ФИО. При этом получилось, что ФНО-Т сохра¬нил противоопухолевое цитотоксическое и цитостатическое действие, как у ФИО, и приобрёл выраженное иммуностимулирующее действие.
Этот препарат "РЕФНОТ", по данным клинических испытаний показывает низкую токсичность, легко переносится больными и эффективен при лечении различ¬ных опухолей.
В комбинации с ИФН-гамма и химиопрепаратами Рефнот может оказаться эффективным для лечения различных онкологических (плоскоклеточный рак, сарком, аденокарцином, рак яичников, молочной железы, предстательной железы, печени и др.) заболеваний человека.
Представленный ниже обзор исследований, посвященных молекулярным, до¬клиническим и клиническим аспектам действия этих цитокинов, надеюсь поможет кли¬ницистам оценить перспективу применения этих препаратов для лечения пациентов.