+7 (499)579-82-67
Консультация
ru en 

Новые возможности терапии персистирующей хламидийной инфекции

Новые возможности терапии персистирующей хламидийной инфекции

Авторы
  • Рахматулина Маргарита Рафиковна д.м.н., заведующая отделом инфекций, передаваемых половым путем ФГБУ "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России
  • Гиндис А.А. ФГУ ЦНИКВИ Росздрава
  • Кашина Н.В ФГУ ЦНИКВИ Росздрава

Источник: ООО «НПП «Фармаклон», ООО «Европроект»
2007


Новые возможности терапии персистирующей хламидийной инфекции

  Рахматулина М.Р.,Гиндис А.А., Кашина Н.В.,
ФГУ ЦНИКВИ Росздрава; ООО НПП"Фармаклон", ООО «Европроект»


     Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) в России достигла высокого уровня, что подтверждается данными – свыше 700 тысяч больных, зарегистрированных в 2004 году (Кубанова А.А., 2005). 
     По информации Всемирной организации здравоохранения C trachomatis относится к наиболее распространенным возбудителям ИППП (Пресс-релиз ВОЗ 1995).
При лечении урогенитального хламидиоза, как правило, применяют макролиды, антибиотики тетрациклинового ряда или фторхинолоны, что является недостаточно эффективным, особенно при хронической или рецидивирующей форме инфекции. Данное мнение практикующих врачей находит научное подтверждение в исследовании характера иммунного ответа при урогенитальном хламидиозе: развитие иммуносупрессии, характеризующейся повышением Т-лимфоцитов субпопуляции CD 8+ и недостаточной активации Т-лимфоцитов субпопуляции CD 4+ , а также достоверно сниженным уровнем IFN-γ , что свидетельствует об отсутствии развития при (УГХ) специфического защитного иммунного ответа.
Целесообразным при персистирующей хламидийной инфекции представляется включение в курс терапии интерферона гамма. Важное его отличие от других интерферонов заключается в иммуномодулирующих свойствах этой молекулы. Гамма интерферон показывает мощные эффекты по активации фагоцитов, не отмеченные с другими типами интерферонов. Эти эффекты включают генерирование в фагоцитах токсических метаболитов кислорода, которые являются способными к внутриклеточному уничтожению микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Leishmania donovani, Listeria monocytogenes и Mycobacterium avium intracellulare.
ИФН-гамма играет важную роль и во врожденном и приобретенном иммунитете. Он стимулирует врожденный клеточный иммунитет через НК-клетки; а также стимулирует специфичный цитотоксический иммунитет, основанный на распознавании экспрессированных вирусных антигенов на поверхности клетки в ассоциации с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС); и активирует макрофаги. Эти иммунные реакции играют важную роль в противовирусных и антимикробных действиях ИФН-гамма. 
     Согласно исследованиям Loomis and Starnbach (2002), в целом иммунитет к C. trachomatis требует участия ряда клеточных типов с использованием множества эффекторных функций. Продемонстрировано, что главную роль в защитном иммунитете от C. trachomatis играют CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, преимущественно через их секрецию ИФН-гамма.
На уровне организма ИФН-гамма способствует удалению инфекционного агента и через другие механизмы. Например, через активацию экспрессии гена хемокина RANTES, генов адгезивных молекул ICAM-1 и VCAM-1, которые играют ключевую роль в хемоаттракции лейкоцитов в очаг воспаления.
     С целью изучения эффективности и безопасности нового отечественного ИФН-гамма в терапии персистирующего урогенитального хламидиоза в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование нового препарата, разработанного ООО «НПП "ФАРМАКЛОН"». 
     В исследование были включены 15 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет с диагнозом «Персистирующий урогенитальный хламидиоз», которые были условно разделены на 3 группы. Пациентам группы А (n=5) проводилась комбинированная терапия препаратами Сумамед (азитромицин) в дозе 1,0 г внутрь однократно + Ингарон® (интерферон-гамма) в дозе 500000 МЕ подкожно 1 раз в сутки с первого дня активной терапии через день (на курс 5 инъекций). В группе В (n=5) проводилась комбинированная терапия препаратами Сумамед (азитромицин) в дозе 1,0 г внутрь однократно + Реаферон в дозе 1000000 МЕ подкожно 1 раз в сутки с первого дня активной терапии через день (на курс 7 инъекций). 5 пациентам группы С проводилась монотерапия препаратом Сумамед (азитромицин) в дозе 1,0 г внутрь однократно, курс лечение – 3 приема с интервалом в 7 дней.
     Основным критерием включения в исследование являлось подтверждение диагноза «Урогенитальный хламидиоз» методами ПЦР и/или ПИФ при обязательном выполнение одного из двух условий:
• невозможность купирования клинических проявлений урогенитального хламидиоза в течение не менее 2 месяцев;
• выявление хламидий лабораторными методами (ПЦР и/или ПИФ) после проведения не менее 2 стандартных курсов антибиотикотерапии.
     Лабораторное исследование включало в себя: микроскопическое исследование клинического материала из уретры, боковых и заднего сводов влагалища, цервикального канала (U, C, V); культуральное исследование на N. gonorrhoeae, T. vaginalis, генитальные микоплазмы (M. hominis, U. urealyticum) с их количественным определением; ПЦР-диагностика и ПИФ на C. trachomatis; серологическое исследование на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты; клинический и биохимический анализ крови.
     В процессе лечения оценивалось исчезновение симптомов урогенитального хламидиоза и эрадикация C. trachomtis у пациентов на первом контрольном и заключительном (через 45 и 105 дней после окончания терапии) визитах. 
После проведения рандомизации все пациенты, включенные в исследование, были распределены по группам следующим образом: группа А – 3 женщины и 2 мужчины, группа В – 2 женщины и 3 мужчины, группа С – 3 женщины и 2 мужчины. 
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 28,7 лет.
     Длительность заболевания урогенитальным хламидиозом в исследуемых группах варьировала от 2 до 4 лет. 
     Основными жалобами пациентов являлись патологические выделения из половых путей, а также явления дизурии. При объективном исследовании у пациентов были выявлены признаки хламидийного поражения уретры и цервикального канала. 
     Согласно проведенному микроскопическому исследованию, в 86,7% наблюдений были выявлены признаки воспалительной реакции в уретре и цервикальном канале. В 60,0% наблюдений диагноз был подтвержден методом ПЦР, в 20,0% - ПИФ, в 20% - ПЦР и ПИФ.
Согласно полученным данным, в группе А на первом контрольном визите (визите 3 через 10 дней) в 1 (20%) наблюдении сохранялись субъективные и объективные признаки урогенитального хламидиоза, наблюдавшиеся ранее (вагинальные выделения, дискомфорт в области органов мочеполовой системы, повышенная кровоточивость цервикса на фоне эрозии шейки матки). Также у 1 пациентки (20%) при гинекологическом осмотре была выявлена эрозия шейки матки, диагностированная ранее. В группе В на визите 3 клинические проявления урогенитального хламидиоза в различных сочетаниях наблюдались у 3 (60%) пациентов. В группе С на 3 визите клинические проявления заболевания (патологические выделения из наружных половых органов, зуд в мочеиспускательном канале, эрозия шейки матки) были выявлены также у 3 (60%) пациентов.
На визите 4, проведенном через 45 дней после окончания активной терапии, в группе А не было зафиксировано клинических проявлений хламидийной инфекции ни в одном из наблюдений. У 1 (20%) пациентки была диагностирована эрозия шейки матки. В группе В и С клинические проявления заболевания (цервицит, эрозия шейки матки, дизурические явления) были выявлены в 40% наблюдений. У 2 пациентов из групп В и С были выявлены изменения в 2-стаканной пробе мочи, свидетельствующие о тотальном уретрите. 
     В группе А на визите 5 при оценке субъективных и объективных проявлений не было зафиксировано динамических изменений по сравнению с визитом 4: у 1 пациентки была выявлена эрозия шейки матки. В связи с этим пациентка была направлена на консультацию к гинекологу, где по результатам дополнительных исследований было диагностировано нарушение гормонального статуса, которое, возможно, явилось причиной настоящего поражения шейки матки.
     В группе В на визите 5 в 40% наблюдений были зафиксированы следующие субъективные проявления заболевания: у 1 пациента – клинические признаки уретрита (дизурические явления, скудные слизистые выделения из уретры), у 1 пациентки – клинические признаки цервицита (неприятные ощущения внизу живота, посткоитальная контактная кровоточивость). При объективном обследовании клинические признаки патологического процесса были выявлены только у 1 пациентки (эрозия шейки матки, гиперемия и кровоточивость слизистой оболочки цервикса).
     В группе С аналогично группе В в 40% наблюдений пациенты предъявляли жалобы на нарушение мочеиспускания, патологические выяделения из органов урогенитальной системы, дискомфортные ощущения внизу живота. При объективной оценке статуса мочеполовых органов клинические признаки хламидийного поражения также были выявлены в 40% наблюдений. 
     Лабораторные исследования, включавшие в себя микроскопическую оценку мазка, ПЦР-исследование и ПИФ на C. trachomatis, проводились по окончании активной терапии (визит 3), через 45 дней (визит 4) и 105 дней (визит 5) после начала активной терапии (таблица 3). Согласно полученным данным, в группе А на визите 3 у 1 (20%) пациентки при микроскопическом исследовании было выявлено повышенное количество лейкоцитов в мазке из цервикального канала. При повторном обследовании на визитах 4 и 5 ни у одного из пациентов группы А патологических изменений при микроскопическом исследовании клинического материала выявлено не было. Эрадикация C. trachomatis наблюдалась у 100% пациентов группы А на всех контрольных визитах.
     В группе В на визите 3 у 2 (40%) пациентов был выявлен лейкоцитоз при микроскопическом исследовании, а также обнаружена C. trachomatis методом ПЦР (в 1 (20%) наблюдении) и методом ПИФ (в 1 (20%) наблюдении). На визитах 4 и 5 у 1 (20%) из этих пациентов также методом ПЦР был выявлен возбудитель хламидийной инфекции.
В группе С эрадикации C. trachomatis, подтвержденной при лабораторном исследовании, не удалось достичь у 1 пациента, т.е. в 20% наблюдений.

interferonu50_tabl.gif 

     При оценке безопасности и переносимости препарата Ингарон® все пациенты отметили хорошую переносимость препарата; по результатам обследования клинически значимых изменений показателей клинического и биохимического анализа крови не выявлено. У 1 из пациенток группы А (20% наблюдений), применявших Ингарон®, были зафиксированы нежелательные явления легкой степени тяжести, имеющие возможную связь с применением данного препарата, в виде выраженного чувства жжения в месте введения препарата, которое самопроизвольно нивелировалось в течение 15-20 минут. 
Клинически значимых изменений при физикальном исследовании пациентов и определении показателей жизненных функций выявлено не было. 
     Таким образом, после проведенного курса лечения у 80,0% пациентов группы А, получавших комбинированную терапию персистирующего урогенитального хламидиоза (Сумамед + Ингарон) отмечалось исчезновение субъективных и объективных симптомов заболевания, при этом эрадикация возбудителя была достигнута в 100% наблюдений. У пациентов группы В, получавших терапию Сумамедом в комбинации с Реафероном, клиническая и лабораторная эффективность лечения составила 80,0%. В группе пациентов, получавших монотерапию препаратом Сумамед, исчезновение клинических симптомов заболевания наблюдалось в 60,0% случаев, эрадикация C. trachomatis, подтвержденная лабораторно, зафиксирована у 80,0% пациентов. 
     Согласно полученным данным, препарат Ингарон® продемонстрировал высокую клиническую (в 80,0% наблюдений) и лабораторную эффективность (в 100% наблюдений) и может с успехом применяться в комбинированной терапии урогенитальной хламидийной инфекции.
Выводы: 
     Список литературы.
1. Назарова Е. К. Бактериальный вагиноз // Клин. лаб. Диагностика.-1997.-№7.-С27-30.
2. Новик В.И. Гистоцитологические сопоставления при предопухолевых заболеваниях и плоскоклеточном раке шейки матки // Лаб. Дело.-1974.-№6.-с.328-331.
3. Ориел Дж.Д., Риджуэй Дж.Л. Хламидиоз / Пер. с англ.-М.: Медицина,1986.-224 с.
4. Агабабова Э.Р. Урогенитальная инфекция при болезни Рейтера, ревматоидном артрите и болезни Бехтерева // Тер. Арх.-1980.-Т.52,№12.-С.94.
5. Анри-Сюше Ж. Хламидиозы в гинекологии // Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций.- М., 1990.-С.16-30
6. Гиговский Е.Е., Малышева З.В. О ретроцервикальных и цервикальных метриозах после дерматокоагуляции эрозий шейки матки // Акушерство и гинекология.-1974.-№4.-С.42.
7. Chamberlain J. Reasons that some screening programes fail to control cervical cancer // IARC Sci. Publ.-1986.-Vol/-7,№6/-P.161-168/
8. Moller B.R., Ahrons S., Lanrin J.,Vfrdh P.-A. Pelvic infection after selective abortion associated with Chlamydia trahomatis// Obst. Gyn.-1982.-Vol.59.-P.210-212
9. Koehler L., Nettelnbreker E., On N., Drommer W., Zeidler Н. Persistent, nonproductive infection of human peripheral monocytes with Chlamydia trechomatis serovar К is due to an intracellular growth arrest at an eriy stage of the chlamydial development. Abstracts of Proceedings of the 8th International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 427-430 
10. Nettelnbreker E., Roehler L., Drese-Werringloer U., Bartels H., Zeider H. Persistent infection of the monocytic cell line U937 with Chlamydia trachomatis and expression of the 57 kD heat shock protein. Abstracts of Proceedings of the 8й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 447-450 
11. Beatty W. L., Belinger T. A., Le K. D., Desai A. A., Morrison R. P., Byme G. I. Chlamydial persistence: mechanism of induction and parallels to a stress-relate response. Abstracts of Proceedings of the 8й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chanrilly. France. 12-24 June 1994; 415-418 
12. Nettelnbreker E., Roehler L., Drese-Werringloer U., Bartels H., Zeider H. Persistent infection of the monocytic cell line U937 with Chlamydia trachomatis and expression of the 57 kD heat shock protein. Abstracts of Proceedings of the 8й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 447-450