+7 (499)579-82-67
Консультация
ru en 

Возможности использования Ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С

Возможности использования Ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С

Авторы
  • Сологуб Тамара Васильевна д.м.н., заведующая кафедрой инфекционных болезней Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)
  • Романцов М.Г. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
  • Эсауленко Е.В. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
  • Волчек И.В. кандидат медицинских наук

Источник: Terra Medica, №5, 2007


Возможности использования Ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С
Т.В. Сологуб, доктор медицинских наук; М.Г. Романцов, доктор медицинских наук; Е.В. Эсауленко, доктор медицинских наук; И.В. Волчек, кандидат медицинских наук


     Традиционно для лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС) применяются ИФН-а., так 
называемые интерфероны первого тина. Вместе с тем, по данным различных авторов, в режиме моно-герапии интерферонами полный ответ удается получить лишь у 15-16%, а при комбинации с химиопре-паратами — у 40-55% пациентов [1]. Более того, длительное использование ИФН первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной.
     С 2001 г. в России широко используются пролонгированные (пегилированные) ИФН, которые более удобны в применении, а по Эффективности превосходит короткоживущие аналоги. Однако применение даже этих чрезвычайно дорогих и высокоэффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудители из организма. К тому же их использование сопровождается формированием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИФН и Рибавирина.
     Нежелательные побочные реакции не только ухудшают качество жизни пациента, по и формируют состояния, которые порой делают невозможным выполнение обычных функциональных обязанностей, что сопряжено с дополнительными сложностями и затрудняют продолжение терапии. В этой связи приоритетной задачей ученых всего мира является поиск новых, наиболее эффективных и безопасных препаратов, которые не имели бы столь выраженных побочных эффектов.
     В настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных ХГС, которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению 100% гарантированного стойкого вирусологического ответа. Поэтому появление на фармацевтическом рынке препаратов с принципиально иным механизмом действия открывает новые перспективы в лечении этого далеко не простого, но, к сожалению, широко распространенного заболевания.
     Перспективной в данном аспекте представляется разработка отечественными авторами нового рекомбинантного ИФН-у под названием Ингарон, который прошел широкие клинические испытания, хорошо зарекомендовал себя как препарат выбора при лечении больных гриппом, ВИЧ-инфекцией и туберкулезом легких, гепатитом [2. 3].
     Препарат Ингарон является ИФН 2-го типа, который не только зарегистрирован и разрешен к применению при лечении онкологических больных, пациентов с этиологически различными формами вирусных гепатитов, но и включен в стандарты лечения больных гриппом, вирусными гепатитами, туберкулезом легких, ВИЧ-инфекцией и больных с онкологической патологией.
     В зарубежной литературе имеются сведения о применении препаратов ИФН-у при лечении вирусных инфекций, в том числе хронических вирусных гепатитов [4-6|, ВИЧ-инфекции и ее осложнений. Так, в 1989 г. Н. С. Lane и соавт. [7] провели клиническое испытание по определению эффективности использования различных доз (от 0.001 до 1 мг/м2) рекомбинантного ИФН-у у больных ВИЧ-инфекцией с саркомой Капоши.
     Исследования показали, что на фоне терапии у пациентов возникает лейкопения (со снижением уровня как гранулоцитов, так и лимфоцитов), а также развиваются нежелательные явления в виде гриппоподобного синдрома, тошноты и рвоты.
     В следующем году W. Неаgу и соавт. [8] применили у больных ВИЧ-инфекцией, осложненной развитием саркомы Капоши, новый высокоочищенный препарат рекомбинантного ИФН-у. Препарат вводился внутривенно 2 раза в неделю в течение 8 недель в дозе 0.03-3 мг/м2. Исследователи не отмечали выраженной токсичности препарата. У 3 из 17 пациентов, получавших препарат в дозе Змг/м2, отмечалось обратное развитие опухоли.
В 2001 г. в ходе клинического исследования рекомбинантного ИФН-у (III фаза) L. А. Riddell и соавт. отмечали эффективность препарата в отношении снижения риска оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ-инфекцией (кандидоз, простой герпес, ЦМВ), а также в отношении трехлетней выживаемости пациентов.
     Отечественный человеческий ИФН-у — препарат Ингарон — получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2 • 107 ЕД на мг белка. В эксперименте доказана высокая его противовирусная активность в отношении вируса гриппа Н5N1.
     Проведенные в НИИ гриппа РАМН и НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи исследования (Ф. И. Ершов, О. И. Киселев) позволили заключить, что препарат Ингарон обладает выраженной противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов. Данная предпосылка и послужила основанием для выполнения настоящего исследования.
     Целью работы являлось изучение терапевтической эффективности и безопасности препарата Ингарон в комплексной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 200 больных в возрасте от 18 до 50 лет (мужчин и женщин) с подтвержденным диагнозом ХГС, репликативная фаза. Длительность инфицирования у лиц, включенных в исследование, колебалась от 2 до 10 лет.
У всех пациентов на момент включения в исследование присутствовали серологические маркеры вируса гепатита С (положительная реакция при иммуноферментном определении (ELISA) суммарных антител к ВНС), определялась РНК ВГС в сыворотке крови, отмечалось повышение активности АлАТ в сыворотке крови в 1,5-2 и более раз (табл. 1, 2), уровень ТТГ и антител к тиреоглобулину соответствовали нормальным показателям.
     Все больные были разделены на 4 группы, по 50 человек в каждой. Каждая группа пациентов получала ту или иную схему терапии, которая определялась методом случайной выборки.
     1-я группа пациентов получала Ингарон внутримышечно в дозе 500 000 МЕ через день 3 раза в неделю в сочетании с ИФН-а (Альфарона), который вводился внутримышечно в дозе 3 000 000 МЕ в дни введения Ингарона.
     2-я группа больных получала препарат Ингарон в дозе 500 000 МЕ внутримышечно и ИФН-а (Альфарона) в дозе 3 000 000 МЕ внутримышечно ежедневно.
     3-я группа пациентов получала 3 раза в неделю препараты Ингарон по 500 000 МЕ, ИФН-а (Альфарона) по 3 000 000 МЕ и ежедневно — Рибамидил, доза которого зависела от массы тела больного.
     4-я группа больных получала препараты через день: Ингарон внутримышечно в дозе 500 000 МЕ и 4,0 мл 12,5% раствора Циклоферона внутримышечно.
     Включение в одну из схем лечения иммуномодулятора с противовирусной активностью Циклоферона базировалось на многочисленных исследованиях, в результате которых установлено, что этот препарат не только обладает противовирусной активностью, но и стимулирует продукцию ИФН-у, следовательно, сочетанное использование этих препаратов теоретически оправданно.
     Длительность лечения составила 90 дней. Препараты вводились в одно и то же время суток, лиофилизированный порошок интерферонов растворялся в 2,0 мл бидистиллированной воды.
     Все больные, независимо от группы, во время исследования в соответствии с графиком, были обследованы клинически, биохимически и вирусологически. Перед стартом и в конце терапии у всех пациентов методом количественного анализа в сыворотке крови исследовалась РНК ВГС. Оценка переносимости препаратов производилась исследователем на основании анализа дневника наблюдения и жалоб пациента, а эффективность — на основании использования трех показателей:
     1. Положительный эффект — нормализация показателя АлАТ, уменьшение уровня РНК ВГС в сыворотке крови более чем на 2lg и отсутствие клинической симптоматики заболевания.
     2.Отсутствие эффекта — уровень активности АлАТ сохранялся выше нормальных значений, в сыворотке крови определялась РНК ВГС.
     3.Частичный эффект — происходила нормализация одного из оцениваемых показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

     Как показали исследования, у пациентов всех групп до начала терапии с определенной частотой определялся умеренный астенический синдром, имели место гепатомегалия и умеренная диспепсическая симптоматика. С одинаковой частотой пациенты всех групп жаловались на слабость, снижение трудоспособности, общее ухудшение качества жизни.
Проведенное фено-генотипирование позволило установить однотипность распределения больных по генотипам в изучаемых группах.

terramedica_tabl1.gif

     При определении вирусной нагрузки установлено, что она колебалась от 360 000 до 1 500 000 МЕ. Средние значения показателей вирусной нагрузки у больных различных групп до начала терапии приведены в табл. 1.
     Таким образом, группы пациентов, включенных в исследование, не различались по возрасту, полу, активности трансаминаз, уровню вирусной нагрузки и были сопоставимы по количеству пациентов с генотипом 1. Если активность АлАТ до начала терапии у пациентов всех групп превышала значения у здоро¬вых лиц в 2-5 раз, то уровень билирубина мало отличался от нормальных значений и был максимальным у пациентов 1-й группы. Грубых нарушений белковоинтетической функции печени не было выявлено ни у одного из обследуемых, не было и нарушений в системе свертывания крови.
     Оценка эффективности и безопасности включала в себя выявление нежелательных побочных эффектов, которые могли быть связаны с приемом препаратов. Как показали исследования, нежелательные побочные явления в виде гриппоподобного синдрома, умеренной депрессивной реакции, бессонницы, диспепсических расстройств чаше наблюдались у пациентов 3-й группы и практически отсутствовали у больных 4-й группы.
     У больных, получавших ИФН-a и ИФН-у в режиме ежедневного введения, нежелательные явления регистрировались только в первые 2-3 дня терапии, а их интенсивность была не столь выраженной и менее продолжительной. У больных 1-й группы максимальная выраженность побочного действия препаратов наблюдалась после двухдневного перерыва (суббота и воскресенье).
     Следует отметить, что нежелательные побочные реакции, как правило, были кратковременными и не требовали серьезной медикаментозной коррекции.
     Выраженные побочные реакции имели месте лишь у больных, получавших Рибамидил. Так, у одного пациента наблюдалась сильная головная боль, которая сохранялась в течение всего периода терапии; у трех больных отмечались кожный зуд, сухость кожиого покрова, полиморфная сыпь на коже. Вместе с тем никто из пациентов 4-й группы в период терапии не предъявлял существенных жалоб на нарушение самочувствия. Напротив, больше половины больных отметили значительное улучшение общего самочувствия уже после 3-4 инъекций.
     Ежемесячное изучение динамики биохимических показателей позволило установить, что через месяц от начала терапии у абсолютного большинства больных всех групп происходила нормализация активности АлАТ и уровня билирубина. Повышения уровня глюкозы в крови не было зарегистрирована ни.у одного пациента (табл. 2).
     При анализе динамики вирусной нагрузки (до лечения и через 3 месяца от начала лечения) установлено, что ее уровень у абсолютного большинства больных снижался независимо от варианта терапевтического режима. Однако выявлен различный уровень снижения вирусной нагрузки в сравниваемых группах.
     При анализе средних величин показателя вирусной нагрузки установлено, что у пациентов 1-й и 3-й групп в среднем показатель вирусной нагрузки был ниже, чем у больных 2-й и 4-й групп,
     К окончанию курса терапии РНК ВГС в сыворотке крови не определилась (<1000 МЕ в мл) у 96% пациентов 3-й группы, 56% пациентов 4-й группы. 34% пациентов 1-й группы и 26% пациентов 2-й группы (табл. 3).
     Тройная схема лечения, включающая ИФН-a, ИФН-у и Рибамидил, имела существенные преимущества, так как после терапии только у двух больных в сыворотке крови по-прежнему определялся вирус гепатита С.
Достаточно эффективной оказалась схема лечения, включающая ИФН-у и Циклоферон. При ее применении практически не наблюдалось нежелательных побочных эффектов, более того, данное сочетание позитивно сказывалось иа качестве жизни больных и повышало резистентность в отношении острых респираторных вирусов.
     Таким образом, выполненное исследование пс определению оптимальной схемы лечения больных ХГС позволило прийти к выводу о целесообразности включения препарата Ингарон в терапию этих пациентов. Использование даже короткого 3-месячного курса лечения сопровождалось снижением вирусной нагрузки до неопределяемого уровня у большинства больных.
     Вместе с тем установлено, что ежедневное использование ИФН-а и ИФН-у не имело преимуществ перед стандартным способом введения, так как эффективность терапии у пациентов данной группы не только не повышалась, но даже были несколько ниже, чем у аналогичной группы больных, получавших препарат через день.

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГАРОНА

     В предыдущих исследованиях нами было показано, что индивидуальный подбор препаратов ИФН-а и их доз до лечения и в процессе терапии больных ХГС по их влиянию in Vitro на тиол-дисульфидное (SH/SS) соотношение крови позволяет значительно повысить эффективность противовирусной терапии и снизить частоту побочных эффектов 19, 10]. На основании полученных данных можно предположить, что индивидуальный подбор препаратов для комбинированной терапии ХГС с использованием Ингарона (ИФН-a + Ингарон, ПегИнтрон + Ингарон, ИФН-a + Ингарон + Рибавирин, ИФН-а + Ингарон + Циклоферон и др.) позволит сделать лечение еще более эффективным и безопасным. В качестве примера ниже приведены результаты обследования и лечения двух больных ХГС, у которых проводилось изучение индивидуальной чувствительности к комбинациям противовирусных препаратов с использованием Ингарона. Очевидно, что ИФН-у можно успешно комбинировать с разными отечественными и импортными препаратами ИФН-а (Интрон А, Инте-раль и др.), в том числе пегилированных ИФН (ПегИнтрон), индукторов ИФН (Циклоферон) и рибавиринов (Рибамидил, Ребетол и др.) в схемах двойной и тройной терапии ХГС.

terramedica_tabl2.gif

Пример 1. Больной Н., 29 лет, 54 кг, ХГС Зг вирусная нагрузка 1,0-10*6МЕ. Получал лечени Интроном А в дозе 3 млн МЕ в комбинации с Ингароном 500 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, вирусная нагрузка снизилась, но ПЦР ВГС оставалась положительной.
     Пациенту было назначено лечение Интроном А в дозе 3 млн МЕ в комбинации с Рибамидилом в течение 1,5 месяцев, после чего вирусная нагрузка СНОЕ повысилась до 1,0 • 10*6МЕ.
     Больной был протестирован на чувствител: ность к противовирусным препаратам в разных доза и в разных комбинациях по методу, описанному нам ранее [9, 10]. Как видно на рис. 1, больной был нечуствителен ко всем противовирусным препаратам, за исключением Интрона А в дозе 1 млн МЕ. При этом отмечалась высокая чувствительность к комбинациям, включающим Ингарон: ПегИнтрон 100 мкг + Ингарон 500 000 МЕ, Интрон А 3 млн МЕ + Рибамидил 800 мг + Ингарон 500 000 МЕ, и некоторым другим (рис. 2).
     На основании этих данных пациенту были последовательно назначены комбинации, включающие Ингарон, в результате чего достигнута стабильная ремиссия хронического гепатита С, которая продолжается более 9 месяцев.

terramedica_tabl3.gif

terramedica_tabl4.gif

 terramedica_tabl5.gif

Пример 2. Больной Г., 45 лет, 68 кг. ХГС 1Ь,
вирусная нагрузка 1,5 • 10*6МЕ. До проведения исследования безуспешно лечился препаратами интерферонов, в том числе в сочетании с Рибавирином. Больной был также протестирован на чувствительность к противовирусным препаратам в разных дозах и в разных комбинациях (табл. 4).
     Наряду с отрицательной реакцией на исследованные препараты ИФН-а (Интрон А. Интераль), отмечалась положительная реакция на ПегИнтрон и комбинации с Ингароном.

ВЫВОДЫ

     Таким образом, представляется целесообразным включение в стандартную схему лечения больных ХГС препарата Ингарон, что значительно повышает эффективность терапии и снижает частоту развития нежелательных побочных реакций. Особенно эффективной оказалась тройная схема лечения, включающая ИФН-а, ИФН-у и Рибамидил. Достаточно эффективная схема лечения, включающая ИФН-у и Циклоферон. 
     Перспективным представляется также определ ние индивидуальной чувствительности больных хроническим гепатитом С к комбинированной терапии с использованием Ингарона с целью повышения эс фективности лечения данного заболевания и снижения частоты возникновения побочных эффектов.

Литература

terramedica_tabl6.gif