+7 (499)579-82-67
Консультация
ru en 

Социально значимые болезни и состояния. Лечение больных хроническим гепатитом С с использованием нового отечественного препарата Ингарон

Социально значимые болезни и состояния. Лечение больных хроническим гепатитом С с использованием нового отечественного препарата Ингарон

Авторы
  • Сологуб Тамара Васильевна д.м.н., заведующая кафедрой инфекционных болезней Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)
  • Эсауленко Е.В. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
  • Кремень Н.В. Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
  • Романцов М.Г. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
  • Иола И. Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Источник: «Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова», №4, 2006


СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫЕ БОЛЕЗНИ И СОСТОЯНИЯ
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ИНГАРОН

Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, Н.В. Кремень, М.Г. Романцов, И. Иола
Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова


Терапия хронического гепатита С (ХГС) включает комплекс мероприятий, направленных на замедление темпов фиброгенеза, повы¬шение иммунологической реактивности орга¬низма, уменьшение цитолитического и холестатического синдромов. Существенная роль в этом комплексе отводится этиотропной терапии, которая включает в себя препараты с противовирусными и иммунорегулирующими свойствами. Лидирующие позиции в группе противовирусных препаратов занимают интер-фероны (ИНФ), которые стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости и, вместе с тем, угнетают образование антител, пролиферацию лимфоцитов, воспаление, гиперчувствительность замедленного типа.
В последние время установлено, что ИНФ можно рассматривать как своеобразный гормон иммунной системы. Клинические испытания ИНФ позволили выявить их противовирусную активность, а также активность при лечении онкологических заболеваний. В настоящее время синтезировано огромное количество отечественных и зарубежных рекомбинантных интерферонов, которые с успехом применяются в инфекционной, онкологической и терапевтической практике. Традиционно для лечения больных ХГС применяются ИФН - альфа 2, так называемые интерфероны первого типа. Вместе с тем, по данным различных авторов, в режиме монотерапии интерферонами, полный ответ дается получить лишь у 15 -16%, а при комбинации с химиопрепаратами - у 40-55% больных. Более того, длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной.
С 2001г. в России стали широко использоваться пролонгированные (пегилированные) ИНФ, которые более удобны в применении, а по эффективности превосходят короткоживущие аналоги. Однако, применение даже этих чрезвычайно дорогих и высоко эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма, а их применение сопровождается формированием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИНФ и Рибавирина.
Нежелательные побочные реакции не только ухудшают качество жизни пациента, но и формируют состояния, которые порой делают невозможным выполнение обычных функциональных обязанностей, что сопряжено с дополнительными сложностями и затрудняют продолжение терапии. В этой связи, приоритетной задачей ученых всего мира является поиск новых, наиболее эффективных и безопасных препаратов, которые не имели бы столь выраженных побочных эффектов.
В настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных ХГС, которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению 100% гарантированного стойкого вирусологического ответа, поэтому появление на фармацевтическом рынке препаратов с принципиально иным механизмом действия открывает новые перспективы в лечении этого далеко не простого, но, к сожалению, широко распространенного заболевания. Перспективным в данном аспекте представляется разработка отечественными авторами нового рекомбинантного интерферона-гамма, препарата Ингарон, который прошел широкие клинические испытания, хорошо зарекомендовал себя как препарат выбора при лечении больных гриппом, ВИЧ-инфекцией и туберкулезом легких, гепатитом.
Препарат Ингарон является ИНФ второго типа, который не только зарегистрирован и разрешен к применению при лечении онкологических больных, пациентов с этиологически различными формами вирусных гепатитов, но и включен в Стандарты лечения больных гриппом, вирусными гепатитами, туберкулезом легких, ВИЧ — инфекцией и больных с онкологической патологией.
В зарубежной литературе имеются сведения о применении препаратов ИФН-гамма при лечении вирусных инфекций, в том числе хронических вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции и ее осложнений. Так, в 1989 г. Lane H.C. с со-авт. (14) провели клиническое испытание по определению эффективности использования различных доз (от 0,001 до 1 мг/м ) рекомбинантного ИФН-гамма у больных ВИЧ-инфекцией с саркомой Капоши. Исследования показали, что на фоне терапии у пациентов развивается лейкопении (со снижением уровня, как гранулоцитов, так и лимфоцитов), а также появляются нежелательные явления в виде гриппоподобного синдрома, тошноты и рвоты. В следующем году Heagy W. С соавт. (10), применив у больных ВИЧ-инфекцией, осложненной развитием саркомы Капоши, новый высокоочищенный препарат рекомбинантного ИФН-гамма. Препарат вводился внутривенно 2 раза в неделю в течение 8 недель в дозе 0,03 до 3 мг/м2. Исследователи не отмечали выраженной токсичности препарата. У 3 из 17 пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/м , отмечалось обратное развитие опухоли.
В 2001 году в ходе клинического исследования рекомбинантного ИФН-гамма (III фаза), Riddell L.A. с соавт. (17) отмечали эффективность препарата в отношении снижения риска оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ (кандидоз, простой герпес, ЦМВ), а также в отношении трехлетней выживаемости пациентов.
Отечественный интерферон человеческий гамма, препарат Ингарон, получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Echerichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2x10 7 ЕД на мг белка. В эксперименте доказана высокая его противовирусная активность в отношении вируса гриппа H5N1. Проведенные исследования в НИИ Гриппа РАМН и НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи (Ф.И. Ер¬шов, О.И. Киселев) позволили заключить, что препарат Ингарон обладает выраженной противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов. Данная предпосылка и послужила основанием для выполнения настоящего исследования, целью которого являлось изучение терапевтической эффективности и безопасность препарата ИНГАРОН в комплексной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 40 больных в возрасте от 18 до 50 лет (мужчин и женщин) с подтвержденным диагнозом ХГС^репликативная фаза. Длительность инфицирования у лиц, включенных в исследование, колебалась от 2 до 10 лет.
У всех пациентов на момент включения в исследование присутствовали серологические маркеры вируса гепатита С (положительная реакция при иммуноферментном определении (ELISA) суммарных антител к HCV), определялась RNK HCV в сыворотке крови и повышение активности АЛТ в сыворотке крови в 1,5-2 и более раз (табл. 2), уровень ТТГ и антител к тиреоглобулину соответствовали нормальным показателям.
Все больные были разделены на 4 группы по 10 человек в каждой. Каждая группа пациентов получала ту или иную схему терапии, которая определялась методом случайной выборки.
1 - группа пациентов получала Ингарон в/м в дозе 500 000 ME через день 3 раза в неделю в сочетании с ИНФ-альфа, который вводился в/м в дозе 3 000 000 ME в дни введения Ингарона.
2 - группа - получала препарат Ингарон в дозе 500 000 ME в/м и ИНФ-альфа в дозе 3 000 000 ME в/м ежедневно.
3 - группа пациентов получала 3 раза в неделю препараты Ингарон по 500 000 ME, ИНФ -альфа по 3000 000 ME и ежедневно -Рибами-дил, доза которого зависела от массы тела больного.
4 группа больных получала препараты через день: Ингарон в/м в дозе 500 000 ME и 4,0мл 12,5% раствора Циклоферона в/м.
Включение в одну из схем лечения иммуно-модулятора с противовирусной активностью Циклоферона базировалось на многочисленных исследованиях, в результате которых установ¬лено, что этот препарат обладает не только противовирусной активностью, но и стимулирует продукцию интерферона гамма, следовательно, сочетанное использование этих препаратов теоретически оправданно.

vestnik4_tabl1.GIF

Длительность лечения составила 90 дней. Препараты вводились в одно и тоже время суток, лиофилизированный порошок ИНФ-нов растворялся в 2,0 мл. бидистиллированной воды.
Все больные, независимо от группы, во время исследования в соответствии с графиком обследовались клинически, биохимически и вирусологически. Перед стартом и в конце терапии у всех пациентов методом количественного анализа в сыворотке крови исследовалась RNA HCV. Оценка переносимости препаратов производилась исследователем на основании анализа дневника наблюдения и жалоб пациента, а эффективность- на основании использования 3-х показателей:
1. Положительный эффект — нормализация показателя АЛТ, уменьшение уровня RNK HCV в сыворотке крови более чем на 2 lg и отсутствие клинической симптоматики заболевания.
2. Отсутствие эффекта - уровень активности АЛТ сохранялся выше нормальных значений, в сыворотке крови определялась RNK HCV.
3. Частичный эффект - происходила нормализация одного из оцениваемых показателей
Результаты исследования и их обсуждение. Как показали исследования, у пациентов всех групп с определенной частотой до начала терапии определялся умеренный астенический синдром, имела место гепатомегалия и умеренная диспепсическая симптоматика. С одинаковой частотой пациенты всех групп жаловались на слабость, снижение трудоспособности, общее ухудшение качества жизни. Проведенное фено-генотипирование позволило установить однотипность распределения больных по генотипам в изучаемых группах. С одинаковой частотой во всех группах регистрировался первый генотип (3, 4, 3 и 3 человека в каждой группе соответственно). У остальных больных выявлялись 2-ой и 3-й генотипы. У одного пациента второй группы одновременно были определены 2 генотипа. Таким образом, у пациентов всех четырех групп с одинаковой частотой встречались лица с 1-ым генотипом.
При определении вирусной нагрузки установлено, что ее уровень колебался от 360 000 до 1 500 000 ME. Средние значения показателей вирусной нагрузки у больных до начала терапии в различных группах приведены в таблице 2.

vestnik4_tabl2.GIF

Таким образом, группы пациентов, включенных в исследование не различались по возрасту, полу, активности трансаминаз, уровню вирусной нагрузки и были сопоставимы по количеству па¬циентов с генотипом 1. Если активность АЛТ до начала терапии у пациентов всех групп превышала значения здоровых лиц в 2-5 раз, то показатель билирубина мало отличался от нормальных значений и максимальный его уровень был у пациентов 1-ой группы. Грубых нарушений белко-восинтетической функции печени не было выявлено ни у одного из обследуемых, не было нарушений и в системе свертывания крови.
Оценка эффективности и безопасности включала в себя выявление нежелательных побочных эффектов, которые могли быть связаны с приемом препаратов. Как показали исследования, нежелательные побочные явления в виде гриппо-подобного синдрома, умеренной депрессивной реакции, бессонницы, диспепсических расстройств чаще наблюдались у пациентов 3-ей группы и практически отсутствовали у больных 4-ой группы. У больных, получавших интерферон альфа и гамма в режиме ежедневного введения, нежелательные явления регистрировались только в первые 2-3 дня терапии, а их интенсивность была не столь выраженной и менее продолжительной. У больных 1-ой группы максимальная выраженность побочного действия препаратов наблюдалась после двух дневного перерыва (суббота и воскресенье). Вместе с тем, следует отметить, что нежелательные побочные реакции, как правило, носили кратковременный характер и не требовали серьезной медикаментозной коррекции. Выраженные побочные реакции имели место лишь у больных, получавших Рибамидил. Так, у одного пациента наблюдалась сильная головная боль, которая сохранялась у него в течение всего периода терапии; у 3 -х больных отмечался кожный зуд, сухость кожных покровов, полиморфная сыпь на коже. Вместе с тем, никто из пациентов 4-й группы в период терапии не предъявлял существенных жалоб на нарушение самочувствия. Напротив, больше половины больных отметили зна-
чительное улучшение общего самочувствия уже после 3-4-х инъекций, а 2 человека указывали на значительное улучшение состояния кожи и исчезновение вульгарной сыпи. Любопытен тот факт, что в течение 3-х месяцев терапии ни один из 40 пациентов не болел простудными заболеваниями.
     Ежемесячное изучение динамики биохимических показателей позволило установить, что через месяц от начала терапии у абсолютного большинства больных всех групп происходила нормализация активности АЛТ и уровня билирубина. Однако, к концу терапии у 2-х больных второй группы отмечалось незначительное повышение активности АЛТ при нормальных значениях ACT и билирубина. Повышения уровня глюкозы в крови не было зарегистрировано ни у одного пациента (табл. 3).

vestnik4_tabl3.GIF

* достоверные различия между показателями АлАТ/АсАТ до и после терапевтического курса. Количество звездочек соответствует номеру группы; WO - старт терапии; W12 - 12 недель терапии.звездочек соответствует номеру группы.
При анализе динамики вирусной нагрузки (до лечения и через 3 месяца от начала лечения) установлено, что ее уровень у абсолютного большинства больных снижался независимо от варианта терапевтического режима. Однако выявлен различный уровень снижения вирусной нагрузки в сравниваемых группах. При анализе средних величин показателя вирусной нагрузки установлено, что у пациентов первой и третьей групп в среднем показатель вирусной нагрузки был ниже, чем у
лиц второй группы. К окончанию терапии RNK HCV в сыворотке крови не определялась ( < 1000 ME в мл.) у 8 из 10 пациентов первой и третьей группы и у 6 больных из группы 2 и 4 (табл. 4)

vestnik4_tabl4.GIF

Как видно из таблицы 4, только у одного больного, получавших ИНФ- альфа и ИНФ-гам-ма через день, после окончания терапии вирусная нагрузка превышала 500 ОООМЕ, в то время как ежедневная схема лечения пациентов оказалась менее эффективной и 3 пациента после курса терапии имели высокую вирусную нагрузку. Сочетанное использование ИНФ-гамма и препарата Циклоферон также представляется чрезвычайно перспективным, так как только у одного пациента, получавших эту схему после курса терапии оставалась высокой вирусная нагрузка. Тройная схема лечения, включающая ИНФ-альфа, ИНФ-гамма и Рибамидил не имела существенных преимуществ, так как после терапии у 2 больных в сыворотке крови по-прежнему определялся вирус гепатита С. Чрезвычайно привлекательным показалась схема лечения, включающая ИНФ-гамма и Циклоферон. При таком сочетании у пациентов практически не наблюдалось побочных нежелательных эффектов, более того данное сочетание позитивно сказывалось на качестве жизни больных и повышало резистентность их в отношении острых респираторных вирусов.
     Таким образом, выполненное исследование по определению оптимальной схемы лечения больных ХГС, позволило прийти к выводу о целесообразности включения препарата Ингарон в схему лечения больных ХГС. Использование даже короткого 3-х месячного курса лечения сопровождалось снижением вирусной нагрузки до неопределяемого уровня у большинства больных.
     Вместе с тем, установлено, что ежедневное использование ИНФ-альфа и ИНФ-гамма не имело преимуществ перед стандартным способом введения, так как эффективность терапии у пациентов данной группы не только не повышалась, но была несколько ниже, чем у аналогичной группы лиц, получавших препарат через день. Хороший терапевтический эффект был получен при сочетанном использовании ИНФ гамма и Циклоферон, но побочные нежелатель¬ные реакции у пациентов данной группы отсутствовали, что имеет существенное значение для лиц, которые продолжают на фоне терапии выполнять свои привычные профессиональные обязанности. Учитывая широкое распространения ХГС среди молодого трудоспособного населения, представляется целесообразным включение в стандартную схему лечения больных ХГС препарата Ингарон, который значительно повышает эффективность терапии и снижает число побочных нежелательных реакций.

     Список литературы
1. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). 2005. Москва, Изд. «Гэотар-Медиа», 356 с.
2. Федорченко С.В. Комбинированная терапия ре-комбинантным а2- и g-интерфероном больных с хронической дельта-вирусной инфекцией // Клиническая медицина.- 1996.- № 2.- С. 35-37.
3. Costa-Pereira АР, Williams TM, Strobl В, et al. The antiviral response to gamma interf eron. // J. Virol¬ogy, 2002.-Vol. 76, № 18.-P. 9060-9068.
4. Gallin I.. J, Farber J. M, Holland S. M, Nutman T.B. Interferon-y in the management of infection dis¬eases, 1995, Annals of Internal Medicine, Vol 123, № 3, P.216-224
5. Lane H.C., Davey R.T. Jr, Sherwin SA.., Masur H., Rook A.H., Manischewitz J.F., Quinnan G.V., Smith P.O., Easter M.E., Fauci A.S. A phase I trial of recombi-nant human interferon-gamma in patients with Kapo-si's sarcoma and the acquired immunodeficiency syn¬drome (AIDS). // J. Clin Immunol.- 1989.- Vol. 9 (4).-P. 351-361.
6. Heagy W., Groopman J., Schindler J., Finberg R. Use of IFN-gamma in patients with AIDS. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr.- 1990.- Vol. 3 (6).- P. 584-590.
7. Katayama K., KasaharaA., Sasaki Y., Kashiwagi Т., Naito M., Masuzawa M., Katoh M., Yoshihara H., Kamada Т., Mukuda Т., Hijioka Т., Hori M., Hayashi N. Immunological response to interferon-gamma priming prior to interferon-alpha treatment in refractory chronic hepatitis С in relation to viral clearance. // J Viral Hepat.- 2001.- Vol. 8 (3).- P. 180-185.
8. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Nlederau C, Mlnuk GS, Idea G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Tre-po C,Albrecht J. Randomised trial of interf eron alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus inter-feron alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С virus. Internation¬al Hepatitis Interventional Therapy Group. // Lancet.— 1998.- Vol. 352 (9138).- P. 1426-1432.
Summary
There were appeared data of treatment of 40 CHC patients aged from 18 to 50 years. For treatment used Russian manufactured preparation - human inter-feron gamma 'Ingaron' und Cyclopheron. All the patients received 'Ingaron' 500 000IU i/m three times a week und Cyclopheron. Assessment of the outcome of treatment showed high efficacy of preparation and absence of side effects. There was registered maximal efficacy of combined therapy by 'Ingaron' and inter-feron alpha und Cyclopheron.